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| Resumen del encuentro Ataxias 2008: Avances para los tratamientos de la enfermedad |
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Dr. Silva: “Como veis, hemos bajado de nivel. Cuando tenemos un daño producido por exceso oxidativo, una posibilidad puede ser introducir las células que ya están dañadas; terapia celular. El siguiente nivel puede ser estimular las células madre que están en el cerebro mediante factores trópicos. El tercer nivel puede ser tratar de recuperar a la proteína que ha sido responsable de ese daño, como puede ser esta proteína que nos acaba de presentar Manuel Dolado” 
Dra. Eulalia Bazán. Hospital Universitario Ramón y Cajal de Madrid.Proyecto de Investigación sobre el Factor de Crecimiento Hepático LGF, como proliferador de células madre neurales en el cerebelo, posible agente terapéutico para distintos tipos de ataxias.
La Dra. Bazán, experta en el estudio experimental y clínico en neurodegeneración, conectó los avances realizados en su laboratorio en el desarrollo de modelos experimentales y estudios fisiopatológicos para su trabajo en las distintas Ataxias.
Los estudios realizados en animales de experimentación (en el cerebro anterior de ratas) mostraban la proliferación de neuronas que expresan un marcador histoquímica, a partir de la estimulación trófica con factores de crecimiento.
Una de las medidas experimentales, comprobadas mediante marcadores específicos en hemoblastos (células progenitoras) inyectadas bulbo olfativo, fue la proliferación de células en dicho órgano.
La estimulación de la diferenciación celular por parte del Factor de crecimiento hepático (LGF) ha centrado los estudios del equipo de la Dra. Bazán.
El LGF es un complejo Albúmina-Bilirrubina con propiedades de mitógeno hepático y proliferativas, muy marcadas en las células endoteliales de la vena porta hepática. Debido a que funciona como un potente agente trófico, se ha investigado su actividad en ventrículo lateral de cerebro en rata, en términos de proliferación celular en el parénquima proximal (las nuevas neuronas migran hacia la zona fibroventricular.
El uso de un doble marcador para proliferación y neuroregeneración también demostró crecimiento celular.
Alternativamente a su aplicación ventricular, se inyectó directamente en el cuerpo estriado subventricular, estudiando la respuesta inmunoquímica de la enzima de catecolamina, Tirosina-Hidroxilasa.
Los test de conducta en animales resultaron con mejora significativa comparada con controles. Además los ensayos de tratamientos intraperitoneales, como alternativa menos cruenta a los intraventriculares, mostraron resultados similares.
El LGF que, demostró ser neurogénico y neuroregenerador en los estudios de Parkinson será estudiado en ratas con lesión atáxica inducida (por la neurotoxina 3-acetilpiridina) y en ratones con Ataxia de Friedreich (por delección de Frataxina). En ambos modelos el tratamiento será intraperitoneal para evaluar:
- coordinación motora (test rota-rod)
- técnicas inmunohistoquímicas (analizando inmunoreactividad para la proteína asociada al crecimiento axónico CAP 43)
- capacidad neurogénica, (estudiando la inmunoreactividad para marcadores de proliferación y para marcadores neuronales)
- marcadores neuronales
- estudios bioquímicos (para determinar los niveles de aminoácidos glutamato y gaba, mediante técnicas de HPLC ) y niveles de Frataxina con western blot (técnica de inmunodetección) .
Dr. Javier Díaz Nido, Centro de Biología Molecular Severo Ochoa. Universidad Autónoma de Madrid.Terapia Génica en Ataxia de Friedreich.
La charla se centró primeramente en la búsqueda de marcadores de la Ataxia de Friedreich para la utilización de modelos celulares validados en la experimentación de transferencia génica.
El RNA de transferencia del gen de Frataxina es incorporado a células tumorales humanas y convenientemente manipuladas en cultivos para su diferenciación en neuronas. El cultivo de las poblaciones celulares humanas de origen tumoral es homogéneo pero susceptible de identificación errónea.
Alternativamente, se estudian poblaciones celulares de ratones, con marcadores celulares apropiados, con la ventaja de no ser tumorales, pero la desventaja de ser citológicamente distintas a las humanas.
Por ello se están obteniendo células progenitoras neurales de la mucosa de personas sanas y estamos trabajando en ellas, para pasar de inmediato a las biopsias en pacientes de Ataxia de Friedreich.
Una vez obtenido un buen modelo celular base, la terapia génica se estudiará a partir del empaquetamiento del gen dañado, en un vector eficiente (el usado normalmente es el virus Herpes) bien incorporando Recombinasa (factor que suprime la expresión) para los animales control, o bien como gen de reposición.
El empaquetamiento se realiza en un microcromosoma (estructura génica viable desde el punto de vista de su distribución en el núcleo).
A las 4 semanas se repite la inyección del tratamiento de transferencia génica y se estudia la movilidad de los animales tratados y los controles.
Las investigaciones en Ataxia de Friedreich, se encuentran con el problema de la afectación multisistémica que conlleva dicha enfermedad, y la necesidad de distribuir el tratamiento por todos los órganos implicados, que precisaría un mayor número de inyecciones.
Dr. Silva: “Pero hay más, y los investigadores necesitamos el apoyo de las instituciones y necesitamos el apoyo de la industria. Por eso tenemos el placer de presentar en este foro al doctor Francés Gassó, que es el director de Brudy Internacional que nos va a presentar algunos de los avances en biotecnología en esta área”.
El Dr. D. Francesc Gassó, Director gerente de la empresa Brudy presentó la charla del Dr. Joan Carles Domingo (Departamento de Bioquímica y Biología Molecular de la Universidad de Barcelona). Antioxidante Celular basado en el DHA y los beneficios para las afectaciones neurodegenerativas.
Posible tratamiento para el deterioro de los diversos órganos afectados en las distintas Ataxias y también del problema de visión periférica en algunos pacientes de estas patologías.
La exposición se centró en la descripción como agente antioxidante, del ácido docosahexaenoico (DHA) un compuesto de tipo omega 3, cuyas propiedades antioxidantes se han comparado con otros antioxidantes como la vitamina E, vitamina C, coenzimaQ y otros, resultando ser muy superiores.
El mecanismo de acción de estos compuestos viene mediado por la activación del sistema enzimático de Glutation.
Se ha ensayado con grupos de deportistas, midiendo en plasma la actividad antioxidante en términos de daño oxidativo (peroxidación lipídica a los 15 días).
Los estudios a largo plazo evaluarán el carácter antienvejecimiento de estos agentes, pero se ha demostrado experimentalmente su gran actividad antioxidante y la ausencia de efectos secundarios.
En la Ataxia de Friedreich, el daño mitocondrial es fundamentalmente de carácter oxidativo y por ello, podemos pensar en la importante utilidad de estos compuestos. De igual manera, en todas las patologías neurodegenerativas en la que se manifieste el síntoma de la ataxia.
Por ello se van a iniciar los pasos previos para el estudio clínico con DHA en pacientes de las distintas Ataxias.
